16世纪30年代，西班牙殖民者弗朗西斯科·皮萨罗征服秘鲁以后，派阿尔马格罗于1535年侵入智利。因遭印第安人袭击，1538年逃回秘鲁。1540年，皮萨罗又派巴尔迪维亚再次侵入智利，陆续建立圣地亚哥、康塞昔西翁和瓦尔迪维亚等城镇，智利遂沦为西班牙殖民地。

此后，印第安人继续坚持战斗，其中间劳坎人长期控制着比奥比奥河门南的领土，智利初由秘鲁总督管辖，1778年西班牙王室设置智利都督府和检审庭，作为智利的最高统治机构。殖民统治时期，智利经济以农业为主，生产小麦、玉米。畜牧业也占有重要地位。西班牙殖民者侵占大片土地，推行委托监护制，强迫印第安人从事农业劳动或采掘贵重金属。