经过30多年的积聚，单克隆抗体药物从靶点开发到技术改良，从临床研讨到商业化战略，各个方面都日趋成熟，曾经成为 医药 范畴当之无愧的主流分支。
与过来几年相比，2017年全球单克隆抗体药物范畴热度仍然不减：截至2017年12月31日，FDA和EMA共同意单克隆抗体药物10个，全球主流市场获批的单克隆抗体类药物（包括获批之后因各种缘由撤市的药物，不包括Fc交融蛋白）累计已达73个；临床阶段、新的项目源源不时往前推进，新的靶点和新的技术正在停止概念验证，这些概念的逐渐验证将使得单克隆抗体药物拥有更大的使用潜力。
可以说，我们正派历单克隆抗体药物开展的黄金时期。在此新旧年交替之际，笔者尝试梳理单克隆抗体药物在2017年里的市场情况和研发状况，并对曾经开端的新的一年做一个瞻望。
二十余年 大数据 ：全球获批数量累计73个
笔者对全球主流市场获批单克隆抗体新药停止了汇总。可以看到，获批的单克隆抗体药物数目总计已达73个。一年内获批抗体数目从2014年开端有了一个较大的添加，前面3年稳中有升。单克隆抗体药物研发曾经从晚期的零敲碎打阶段步入大规模的研发时期。2017年全年，全球主流市场获批单克隆抗体新药10个，为历年最高。
对73个单克隆抗体药停止分类，从顺应症散布来看，以癌症（包括血液零碎癌症和非血液零碎癌症）和免疫疾病（包括本身免疫疾病和外因招致的炎症）为主，针对这两个疾病范畴的抗体共有60个，占总数的82.2%；感染、心血管疾病也有触及，共有7个抗体；另有6个抗体用于医治骨科疾病、眼科疾病、稀有病等数量较少。
顺应症以癌症和免疫疾病为主的缘由，一是由于患者基数大、细分市场众多，二是这两类疾病相关机理的研讨较为成熟，且药物靶点合适开发单克隆抗体药物。其他范畴占比绝对较小。但笔者置信，随着根底研讨的深化、临床实验的打破等，单克隆抗体药物对癌症和免疫疾病以外的其他范畴的浸透会越来越多。
2017年获批药物：10个创历年新高，且不乏亮点
2017年获批的10个单克隆抗体药物的根本信息如表1。
赛诺菲和再生元协作开发的Sarilumab（Kevzara）为靶向白介素6受体的单克隆抗体，聚集了全世界身经百战的最优秀的创业导师，汇集了全世界各国最优质的产业资源，召唤全球未来的商业领袖。2017年5月获FDA同意，6月获EMA同意，用于中度至重度类风湿性关节炎的二线医治。2016年与阿达木单抗的头对头Ⅲ期临床研讨SARIL-RA-MONARCH的后果显示，Sarilumab的医治效果优于阿达木单抗，这意味着阿达木单抗能够会遭遇强无力的竞争。
默克和辉瑞协作开发的Avelumab（Bavencio）和阿斯利康的Durvalumab（Imfinzi）均为靶向PD-L1的单克隆抗体，它们的获批和上市使得上市的PD-1/PD-L1抗体添加至5个，肿瘤免疫市场的竞争进一步剧烈。
辉瑞的Inotuzumabozogamicin（Besponsa）是抗体药物偶联物（ADC），经过抗体的靶向性使小分子毒物可以准确杀伤高表达CD22的癌细胞。该药于2017年6月获欧盟同意上市，是第4个获批的ADC，它的获批使得人们对这一类药物研发的决心得以进步。
罗氏的Emicizumab（Hemlibra）是2017年最初一个获批的单克隆抗体药物，它靶向凝血因子Ⅸa和Ⅹ，促进Ⅸa和Ⅹ的结合，从而促进凝血进程。Emicizumab的上市，可以协助A型血友病患者增加用药频率，进步生活质量。同时，该药物也是双特异性抗体在非癌症范畴的第一次获批。
可见，这一年获批的单克隆抗体药物不只数量进步，而且不乏亮点。
临床前期项目：顺应症“两大类”格式有所变化
从笔者检索到的信息来看，截至2017年12月31日，有近60个抗体新药处在临床Ⅲ期研讨阶段。从顺应症的散布来看，虽然癌症和免疫疾病两大类依然占据少数，但是其他疾病范畴的研发项目比例有所进步，其中最为分明的是神经零碎疾病，次要是阿尔兹海默症和偏头痛。
阿尔兹海默症的医治上曾经多年没有新药上市，市场空间很大，假如有单克隆抗体药物获批，相关企业将会因填补市场空缺而取得宏大收益。不过，从目前的临床实验后果来看，似乎只要Biogen公司的Aducanumab有获批的希望。
偏头痛异样也是临时没有理想的医治药物，市场空间很大。但与阿尔兹海默症不同的是，偏头痛相关研发管线停顿顺利：安进的Erenumab（靶向CGRPR）、礼来的Galcanezumab（靶向CGRP）和梯瓦的Fremanezumab（靶向CGRP）曾经提交上市请求，Alder的Eptinezumab（靶向CGRP）的Ⅲ期临床数据也是非常积极，公司也预备在2018年下半年递交新药请求。
其他疾病范畴如眼科疾病、血液病等，制药企业也有了更多的规划。单克隆抗体药物研发向这些范畴的浸透，既是得益于根底研讨和靶点验证的深化，也是归因于越发复杂的商业竞争。
技术开发和使用：构造改造、挑选办法不时打破
单克隆抗体药物研发的技术层面的开展和使用，次要表现在两个方面：一是抗体构造的改造，二是新的抗体挑选办法。
构造改造方面，笔者总结有3类：双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）和小型化抗体。
双特异性抗体大家曾经不生疏，全世界有很多企业和实验室拥无形式各异的双特异性抗体平台，曾经获批的双特异抗体药物也曾经有3个：Catumaxomab、Blinatumomab和Emicizumab。晚期双特异性抗体概念的提出，次要是针对癌症医治，希望经过多靶点、多通路的抑制来进步药物杀伤癌细胞的效果；后来这一概念逐步推行到免疫疾病、抗感染等其他疾病范畴。不过，虽然在设计上可以纵情想象，但双特异性抗体的实践临床效果有待更多的验证，另外消费方面有很大的应战，需求临时的探索和优化。
ADC的技术中心次要是抗体与小分子药物之间的衔接子的设计以及抗体上的衔接位点的选择。经过临时的开发，根本成绩曾经处理，ADC技术曾经逐步步入大规模使用阶段。目前，临床Ⅲ期的在研ADC药物约有9个。
小型化抗体包括纳米抗体、小型的类抗体支架蛋白等。对这一类药物的开发，次要是为了改良规范构造的抗体的一些固有缺陷，包括挑选流程复杂、组织浸透性差、消费本钱初等。目前，比利时的Ablynx公司在纳米抗体的研发方面处于相对抢先位置，经过自主研发和协作开发，它曾经有多个项目进入临床阶段；其他的类抗体支架蛋白，如Affibody、DARPins等，也在概念验证的阶段。
挑选办法开发方面，次要是人源化小鼠的逐步普及和基于单个B细胞的抗体挑选办法的逐渐成熟。这两项技术都阅历了较长工夫的开展，目前已有经过人源化小鼠技术取得的单克隆抗体药物上市，但单个B细胞抗体挑选办法还未有产出，但它是一个分明的开展方向。
抢手研发靶点：肿瘤免疫反省点抑制剂一枝独秀
基于免疫反省点抑制剂的肿瘤免疫疗法不再只停留在单药靶向性医治的层面，而是曾经成为一种医治思想，即恢复或加强患者本身免疫零碎的生机，应用免疫零碎来杀伤癌细胞。
晚期的开发次要是针对CTLA-4、PD-1、PD-L1等免疫反省点的单药医治，经过阻止癌细胞对机体本身T细胞的抑制，恢复T细胞的肿瘤杀伤作用，获得了不错的效果。而如今，主流的研发思绪是以这些免疫反省点抑制剂为中心，探究与其他药物结合医治的方案。
多家企业正在基于PD-1/PD-L1抗体探究与上市的或在研的其他药物结合运用的能够性：默沙东为Keytruda设计了多种与小分子药物结合的医治方案，以百时美施贵宝的Opdivo为根底的结合用药临床实验也多达数百个；礼来与信达、新基与百济神州的触及PD-1抗体的商业协作，也能看出大型制药企业规划肿瘤免疫疗法、以期在将来的市场分得一杯羹的决计。
除了基于PD-1/PD-L1的结合用药之外，更多的免疫反省点正在成为抗体研发的抢手靶点。Tim-3、LAG-3等靶点的单克隆抗体药物研发逐步升温，更多类型、更多层次的结合用药正在被开发；在根底研讨范畴，免疫反省点的调控机制正不时被发掘，肿瘤免疫的概念不时被深化。肿瘤免疫正在向零碎化、精密化的方向迈进。
而随着2017年数个单药和结合用药的临床实验遭遇失败，医药行业关于肿瘤免疫的态度也逐步回归感性。肿瘤免疫这一医治思想很有前景，但人们需求很多工夫去探索和积聚，才干真正了解。
中国迅速崛起：研发度逐步处于国际前沿
2017年这一年里，国际共有5个单克隆抗体药物申报美国临床实验成功。至此，成功申报美国临床实验的国际单克隆抗体药物到达9个。
另外，百济神州、科伦药业、誉衡药业等企业先后将本身的免疫反省点抑制剂项目受权给国外企业。这些信息表现出，国际企业在单克隆抗体研发范畴不只渐出佳绩，而且研发实力失掉了国际认可。
从各大企业的单克隆抗体药物研发管线和申报状况来看，研发规划集中在两个方面：
一个是经典药物的生物相似药研发，仿制对象集中于阿达木单抗（修美乐）、曲妥珠单抗（赫赛汀）、贝伐珠单抗（安维汀）、利妥昔单抗（美罗华）等重磅种类。生物相似药研发的最终落地点，是降低本钱，继而降低药物价钱，使患者的药物可及性得以进步。
另一个是免疫反省点抑制剂的开发。较为集中的依然是PD-1/PD-L1的抗体研发，目前国际有超越10家企业拥有临床阶段的项目，还有多家企业的项目处在晚期开发和临床申报的阶段。除了这两个靶点之外，Tim-3、LAG-3等靶点的研发国际也迅速跟进，誉衡药业与药明生物的再度协作，显示国际在肿瘤免疫范畴的研发进度已逐步处于国际前沿。
除此之外，也有局部企业规划ADC（如恒瑞）、双特异性抗体（如健能隆）等技术。可以看出，在做“me-too”的同时，越来越多企业开端尝试巨大的创新。
瞻望2018：哪些新药将获批？有哪些新趋向？
笔者以为，2018年全球单克隆抗体范畴的开展将沿着我们在2017年甚至更早就曾经察觉到的趋向。顺应症方面，癌症和免疫疾病之外的疾病范畴会持续被开辟，单克隆抗体药物的使用前景进一步宽广；技术方面，双特异性抗体、抗体药物偶联物（ADC）和小型化抗体等次要的工程化改造技术将会被继续开展和使用，诸多新的分子设计将被尝试在临床实验中停止检验。
临床前期和处于上市请求阶段的药物中，笔者估计以下几个单克隆抗体药物会在2018年获批：
台湾中裕新药的TMB-355，一款靶向人类免疫缺陷病毒（HIV）的抗艾滋病抗体，目前曾经在上市审评阶段。一旦获批，它将协助患者克制传统抗病毒药物的耐药性成绩。
医治偏头痛的3个药物，即安进的Erenumab、礼来的Galcanezumab和梯瓦的Fremanezumab。置信在2018年，偏头痛范畴将会从“没有无效医治办法”一步跨越到“巨头竞争”的阶段。
Ablynx的Caplacizumab，用于医治取得性血栓性血小板增加性紫癜。假如获批，它将是第一个获批的纳米抗体药物。
艾伯维的Rovalpituzumab tesirine，即靶向DLL4的ADC药物，无望用于医治小细胞肺癌。一旦获批，它将是全球第5个获批的ADC药物。征询机构evaluatePhama估计该药2022年销售额将到达2.39亿美元。
另外，礼来的Sirukumab、协和发酵麒麟的Burosumab等也有很大的获批希望。
至于国际单克隆抗体药物2018年的研发规划，在靶点方面，会持续向肿瘤免疫范畴的“me-too”和“me-better”集中，其他经典靶点也会继续遭到关注；在技术方面，ADC药物、双特异性抗体不会迅速成为主流，但是数量上会有所添加。全体而言，国际的新药研发会以“me-too”和“me-better”为次要目的，局部新兴药企会尝试比拟大的技术创新；在阅历晚期的扎堆研发之后，置信更多企业会开端无意识地寻求差别化。
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